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走出去!胆宁片瞄准加拿大“出海”告捷

 

历经几代人不懈努力,源自于中药验方胆宁汤的中成药胆宁片成功走出国门,进入国际市场,赢得更大范围认可——

1014日,一箱箱由上海和黄药业研发生产的胆宁片(加拿大商品名:Biliflow)被装运至国际物流公司仓库。1021日,这些首批次出口的胆宁片在上海港装船,它们漂洋过海,已于112日抵达加拿大多伦多。

2016年底,胆宁片获得了加拿大卫生部天然药品和非处方药局的上市许可证。时隔六年,胆宁片终于正式以药品身份和合法途径走出国门,进入国际药品市场,为中医药走出去增添了一抹亮色。

从一张验方化身中成药

胆宁片是由大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金、山楂、白茅根等组成的中成药片剂,具有疏肝利胆、清热通下的功效,可治疗肝郁气滞、湿热未清所致的慢性胆囊炎、胆石症。它源于中医外科名家顾伯华与中西医结合外科名家徐长生在中医治疗胆道疾病方面几十年的临床经验,经过上海市名中医、上海中医药大学附属龙华医院终身教授、主任医师朱培庭带领团队进行临床验证,总结梳理,从而精炼成验方“胆宁汤”。自此,这一复方中药便开始了守正创新之路。

“很不容易!经历了这个历程,我感到欣慰、自豪,也感到责任重大。”上海中医药大学附属龙华医院教授、主任医师张静喆对胆宁片出海发出感叹。

上世纪70年代,张静喆便加入了朱培庭的团队,参与研发胆宁片的一系列研究。张静喆说:“在中国,肝胆疾病是常见病、多发病。为了方便用药,朱培庭教授思考剂型改革,对在饮片基础上以煎剂为主的经验方进行药物开发。当时,这一理念对中医药现代化发展具有引领作用。”

按照国家申报新药的程序,朱培庭团队进行了一系列临床试验与实验研究。经过20余年的摸索,朱培庭团队与上海中药制药一厂(和黄药业前身)合作,最终研制出具有良好临床疗效的胆宁片。

由于中药成分复杂,中成药上市后需要进行现代化研究,其中包括阐明药效物质基础、作用机理,明确临床优势、精准临床定位等。2010年,上海市科委启动了中药现代化专项“中药重点产品胆宁片的二次开发”,组织上海和黄药业、上海中医药大学、上海中药标准化研究中心、上海中医药大学附属龙华医院等单位开展产学研医合作,对胆宁片进行了更加深入系统的研究。

上市后的大量临床再评价研究表明,胆宁片治疗肝郁气滞、湿热未清所致的慢性胆囊炎及其症状具有良好效果。上海中医药大学教授王峥涛的团队通过研究发现,这个复方还能改善胆汁酸肝肠代谢紊乱,可用于治疗胆汁淤积型肝损伤。其原理是因为其有效成分中的姜黄素、白藜芦醇能激活“法尼醇衍生物X受体”(FXR),调控FXR信号通路。FXR是胆汁酸的核受体,对人体内胆汁酸稳态的调控有重要影响。科研团队还发现胆宁片的主要成分大黄素和姜黄素能抑制“固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)”及其靶基因的表达,提示对非酒精性脂肪肝可能有一定作用。

把理念变成实践,让中医药真正为广大群众的疾病防治所用,张静喆认为,临床医学、科研与市场及产业的结合十分重要。术业有专攻,为了达到共同的目标,要协同运用各方所长,探索出一条产学研协调发展的中医现代化之路。

张静喆谈到,朱培庭一直强调中医药要传承创新发展,科研成果如果没有转化成产品,不能为卫生健康事业服务,就是将其“束之高阁”。经过半个多世纪的努力,当初一剂临床疗效显著的“胆宁汤”发展成为“功能主治”被国际认可的复方中药胆宁片。

全链条严控药品生产质量

中药复方制剂走出国门并不容易,困难主要来自两个方面:一是东西方的医学理念存在差异;二是西方国家的法规和技术要求与国内不同。

上海和黄药业副总裁詹常森表示,胆宁片原料来源于天然植物,加拿大对外源性安全性指标的控制很严格,包括重金属及有害元素、70项农药残留、真菌毒素、溶剂残留等。按照美国药典标准,和黄药业增加了微生物指标,建立了重金属、有害元素及农残等控制外源性污染的指标。

中药的质量控制具有一定难度,和黄药业为胆宁片每一味药都建立了质量控制点和指标成分定量控制区间,从源头上确保胆宁片的质量稳定可控。詹常森说:“我们制定了胆宁片国际标准,在《中国药典》的基础上进行提升,达到欧美国家对天然药品的质量控制要求。”

在加拿大取得产品注册后,想在中国生产胆宁片进行出口,还需要取得加拿大境外生产场地认证。和黄药业乘胜追击,向加拿大卫生部提出了境外生产场地认证的申请。

201810月,加拿大卫生部专家来中国进行学术交流,并对和黄药业胆宁片生产现场进行了核查。詹常森说:“欧美国家对中药生产场地可能存在一些陈旧印象,当时,在参观了我们现代化的自动控制提取生产线和制剂厂房后,他们给出了‘Amazing(不可思议)’的称赞。”

在按要求提供180余项认证申报资料后,和黄药业于2019712日通过审批,获得了加拿大卫生部颁发的境外生产场地认证证书,并于2020年、2021年连续两年通过境外场地认证复检。詹常森表示,这体现了中国的GMP(药品生产质量管理规范)实施水平与国际已较好地实现了对接。

和黄药业对胆宁片抱有许多期待,詹常森表示,希望胆宁片在加拿大不仅能得到华人的认可,还能得到更多外国民众的认可。想要中成药在国外有较好的接受度,必须充分调研当地的市场特点。为此,和黄药业重新设计胆宁片包装,出口胆宁片的外观设计更具欧美风格,贴合海外审美。

胆宁片可以改善慢性胆囊炎导致的腹胀、便秘等症状,其加拿大商品名Biliflow中,Bili-是“胆汁”的英文前缀,flow代表“流动”,翻译直白易懂。另外,胆宁片的说明书信息充分,标示了药材基原及部位、单位剂量原料当量以及非药用成分,在安全用药方面,也在“注意事项”中给予了更多提示。

瞄准加拿大扬帆出海

作为中药走出去的成功范例之一,胆宁片的出海经验值得参考,詹常森认为,中药国际化在注册路径和出口两方面应加强研究与实践。

加拿大卫生部将中药归入“天然药品”范畴,胆宁片在我国已上市多年,因此,和黄药业在加拿大选择的是“药典药材—药典品种—非传统功效申请、基于国内证据”的注册路径。詹常森介绍:“走这条路径,需要提供相关材料,同时,不需再在加拿大投入更多的资金与时间去完成大量临床试验,这是一条适合中医药特点和我国中药企业的可行路径。”

选择在加拿大注册胆宁片还有另外一个优势。加拿大是英联邦成员国,其药品监管水平及国际影响力较高。如果获得加拿大的上市许可,也会较快得到其他英联邦国家的认可。这样,越来越多的外国人便有机会买到复方中药,用疗效赢得市场口碑。

对于一些国家而言,产品注册仅是国际化的第一步,只有完成出口,在国外投入应用,才算真正实现了国际化。胆宁片的注册和认证环节相对比较顺利,而出口过程却经历了一番波折。

2020年,新冠肺炎疫情席卷全球,这对胆宁片走向海外带来了挑战和不确定性。和黄药业曾尝试通过亚马逊跨境电商平台实现在加拿大进行销售,但这个过程需要在当地有代理商,并接受加拿大卫生部的监督,同时解决好国际物流、清关、接货、仓储的可行性问题。由于疫情持续,和黄药业最终选择与能在加拿大落地的进口商合作。

20224月,和黄药业与进口商签订了3年的销售协议,并于7月确定了第一批胆宁片出口合同。而在819日,加拿大卫生部发布了《场地许可&境外生产场地申请驳回标准》,其中提到,如进口商在获得场地许可后12个月内未产生该品种的实际进口业务时,场地许可的申请将被驳回。

进口商提交其场地许可关联胆宁片申请后,收到了来自加拿大卫生部的抽检通知。和黄药业在指定时间内配合提交了原料药检测报告和批生产记录,按要求提供了质量标准提升版、70项农药残留检测、溶剂残留检测等多项报告和资料,协助进口商成功通过品种关联申请,这才使得双方顺利履行合同,让胆宁片启动海外航程。

胆宁片“走出去”,靠的是中医药现代化研究翔实可靠的数据,也是在严苛的药物生产质量控制标准下经受住考验的产业化成果。各方的紧密合作让胆宁片走好了传承创新发展之路,在世界范围内将得到越来越多的认可。

(来源:中国中医药报)