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客观认识中药注射剂

近年来,中药注射剂成为社会广泛关注的焦点。相关监管部门陆续出台了一系列针对中药注射剂的监管措施,对于杜绝中药注射剂的临床不合理用药和监测不良反应起到了积极作用。

与此同时,媒体和民众在中药注射剂相关讨论中参与度很高,反映了民众对于药品安全性的期望和诉求。有些媒体或个人针对问题提出中肯的批评和建设性的意见,鞭策相关企业改进产品质量和提升产品安全性,具有积极的意义。然而,也有少数人对中药注射剂存在较深的偏见,以错误信息误导民众。

在此,笔者提供一些基本事实和数据,目的并不是为中药注射剂辩解,而是希望民众摈弃偏见、客观认识中药注射剂。

一、用历史发展观看待中药剂型的发展

由于传统用法上,中药没有注射剂这一剂型,因此一些观点认为中药注射剂不是中药,或缺少科学依据。笔者认为,这些说法未免牵强。

中药的任何一种剂型都有一个从无到有的过程,都是我国医药学家在长期的医疗实践中逐步探索研制的。随着历史的发展和医家对中药药性和疾病本质的认识,医家根据疾病特点和医治需求而逐渐产生了各种各样的中药剂型,使得中药剂型种类逐渐丰富。1972年湖南长沙东郊出土的马王堆汉墓帛书《养生方》,记载了药酒的制法和用法,如“取黄蜂骀廿,置一杯醴中,□□日中饮之”。还记载了丸剂,如“冶云母、消松脂等,并以麦?丸之,勿□手,令大如酸枣,□之吞一丸”。《黄帝内经》记述了丸、散、汤、药酒、膏等多种剂型的制法和使用,如《灵枢.经筋》篇“颊筋有寒则急,引颊移□。有热则筋弛纵缓不胜收,故僻。治之以马膏,膏其急者,以白酒和桂,以涂其缓者……”东汉时期《伤寒论》和《金匮要略》中,除了上述剂型外,记载了更多的剂型,如丹剂、糖浆剂、栓剂等。如《伤寒论》记载了用来缓解便秘的蜂蜜栓剂的制法“食蜜七合。上一味,于铜器内,微火煎,膏须凝如饴状,搅之勿令焦著,欲可丸,并手捻作挺,令头锐,大如指,长二寸许。当热时急作,冷则硬。以内谷道中,以手急抱,欲大便时乃去之”。后世,中药剂型进一步发展,种类越来越多。

近代,随着西医的出现和发展,西药以各种各样的剂型在临床上广泛使用,不同的剂型均有不同的优势。在这个时期,中药也借鉴西药剂型发展出很多新的中药剂型,如颗粒剂、口服液、片剂、胶囊剂、凝胶剂、滴丸、微丸、超微粉剂、分散片、泡腾片、气雾剂等。这些剂型的产生丰富了中药制剂种类,以满足临床上的不同需求。与其他中药新剂型的产生过程一样,中药注射剂也是临床需求与近代科学技术发展相结合的产物。有些主要活性成分明确的中药,其口服生物利用度很低,达不到有效血药浓度,而采用适当的工艺制成注射剂后,可提高生物利用度,提高疗效。这与化学药和生物药剂型的发展规律一致,后者也并不是发展之初就采用将化学物质或细菌发酵产物注射入血管的给药方式。

因此,笔者建议用历史发展观看待中药注射剂的产生和发展,不能片面地认为中药只能口服和外用,而做成注射剂就不科学。

当然,注射给药比口服给药的风险高,无论化学药、生物药和中药都面临相同问题。中药注射剂由于其研发历时较短,更需要在疗效提高的同时,重视伴随风险增加的问题,需要在制剂工艺、质量控制和风险控制方法上下更大的功夫,采取有效的措施防范风险。

二、中药注射剂研发技术要求不断提高

与化学药明确、有限的化学成分相比,中药注射剂中的成分要复杂得多,为防范风险,评估中药注射剂需要有强有力的技术措施。因此,我国对中药注射剂的研制提出了比其他剂型高得多的技术要求,并且相关的技术要求随着时代的推进不断提高。

19934月,原卫生部颁布了《中药注射剂研制指导原则》(试行),为中药注射剂的处方、制备工艺、药理毒理评价等提供了技术指导原则。199911月,原国家药品监督管理局颁布了《中药注射剂研究的技术要求》,对中药注射剂的质量提出了更高的技术要求。20004月发布了《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》,同年8月颁发了《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》,要求中药注射剂在固定中药材品种、产地和采收期的前提下,制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱,以保证中药注射剂的质量稳定、可控。200712月,原国家食品药品监督管理局颁布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》,对中药注射剂提出了“689原则”,要求对注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究;有效成分制成的注射剂,其单一成分的含量应不少于90%;多成分制成的注射剂,总固体中结构明确成分的含量应不少于60%,所测成分应大于总固体量的80%。原料(药材、饮片、提取物、有效部位等)、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱,并应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。经质量研究明确结构的成分,应当在指纹图谱中得到体现,一般不低于已明确成分的90%。处方中含有毒性成分的,应测定其含量,规定其含量的上下限。以上技术要求不仅提高了中药注射剂研发的门槛,也为安全性再评价提供了重要依据。

由于国家统一药品批准文号等历史原因,相当一部分中药注射剂品种已开展的质量研究和安全性研究并不充分。随着国家对中药注射剂的技术要求的提升,很多持有老品种的企业不断加大科研投入,企业与高校、科研院所开展合作研究,逐步按照上述技术要求,对产品的物质基础、药效以及安全性等进行系统的研究。目前,有不少品种在物质基础方面达到了前述“689原则”要求,有些品种制定了高于国家要求的技术标准。此外,很多品种在药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory PracticeGLP)条件下完成了安全药理、急性毒性、长期毒性、遗传毒性、过敏及溶血性等全面的安全性再评价,并针对生产环节建立了更为完善的质量控制技术体系。可以说,经过多年努力,中药注射剂根据技术要求不断改进产品的生产工艺、质量控制方法,产品质量得到较大提升,一些研究工作已经发表在国内外期刊杂志上。

当然,由于中药注射剂的活性成分较为复杂,在目前技术条件下很难完全明确中药注射剂中的全部成分及其含量,也无法将全部的组分或成分的药理活性研究透彻。另外,对复杂体系开展质量控制一直是行业难题。因此,要想做好中药注射剂很不容易,可以说,做好中药注射剂是制药领域的最大挑战之一。

三、中药注射剂生产基于复杂质量控制和风险管控

中药注射剂生产是一个复杂的过程,环节繁多,涉及药材质量、药材加工炮制、药物制备、配制、灭菌和封装等,在生产中必须严格执行药品生产质量管理规范(Good Manufacturing PracticeGMP)标准。每个中药注射剂品种都有国家批准审核的生产工艺、质量标准,对药材、原辅料、内包材、中间产品、成品等环节都必须执行法定标准。

对于中药注射剂来说,仅仅执行法定标准是远远不够的,要想更好地控制质量,降低风险,需要在法定标准基础上,针对企业产品特点和生产过程,建立更高的内控质量标准。例如,一些企业在国家标准的基础上,进一步提高标准,增加了原辅料、中间体、成品的指纹图谱控制方法和多成分含量质控标准;除进行热原试验外,还增加了定量检测细菌内毒素的控制方法;对尚未纳入法定标准的重金属以及有害元素也建立了相应的质量控制标准;对大分子物质控制建立更高标准等,采用这些方法对产品的内在成分、可见异物、重金属及有害元素、热原和细菌内毒素等都进行严格控制。一些企业除了对产品按照《中国药典》要求进行全面的安全性项目检测之外,还额外增加了类过敏反应检测项目作为内控标准,以进一步加强产品安全风险控制。

由于中药注射剂生产过程复杂,对生产过程中各项工艺参数的控制至关重要。为了更严格地控制这些参数,不少中药注射剂企业建立了生产质量自动控制系统,大幅度增加质量控制点,使得产品的质量得到更严格的监控。通常,中药注射剂生产从药材种植、加工炮制、原料前处理、有效部位活性成分提取、浓缩和纯化、制剂调配、灭菌、封装等,到最终完成制剂成品多达几十道工序,有的产品仅提取工序就设置约3000个控制点,只有每一步的生产都对应有严格的工艺参数控制、每一项质量控制指标都通过严格的质量检验,产品质量才能得以控制。由此可见,中药注射剂的生产并不是一个简单粗放的过程,而是严格按照GMP要求来生产、并开展质量控制的精细工艺。由于中药注射剂生产链很长,过程复杂,设定了大量的质量检验指标,可以说,完成一批中药注射剂的生产和质量检验,所花费的人力和物力成本要远远高于化学药。然而,由于中药注射剂的特殊性和现阶段检测技术水平所限,其不良反应发生率仍高于单一组分的化学药,企业决不能满足于现有的产品质量标准。只有持续改进产品质量,不断提高质量控制水平,才能够进一步降低药品风险。

四、进一步提升中药注射剂临床研究证据的数量和质量

由于质疑中药注射剂的有效性和安全性,少数人持全面盘定中药注射剂的观点。中药注射剂并非没有临床证据,通过检索国内外期刊数据库,可以查到大量的中药注射剂临床研究报道。

从临床文献来看,有的中药注射剂品种在病毒感染性疾病治疗中显示出优势,如喜炎平注射液对小儿手足口病有较好的疗效,结果发表在Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine期刊上,其治疗手足口病的作用机制研究结果发表在Phytotherapy Research期刊上。参附注射液对复苏后心功能障碍具有较好的保护作用,研究结果发表在Shock杂志上等。由此可见,中药注射剂的临床疗效证据正在逐步增加。

当然,从总体来看,虽然有大量中药注射剂临床研究报道,但高质量的临床研究论文仍然较少。为了提供更强有力的疗效证据,中药注射剂尚需进一步加强高质量的临床研究。

五、持续关注中药注射剂不良反应情况

纵览国家药品监管部门历年发布的《药品不良反应监测年度报告》,其总体情况类似,在此仅以2017年度为例,提供简要概况。2017年,国家不良反应监测中心总共收到不良反应/事件报告157.1万例次,其中化学药占82.8%,中药占16.1%。收到严重不良反应/事件16.1万例次,其中化学药占87.8%,中药占10.6%。无论是化学药还是中药,注射剂的不良反应占比均高于其他剂型。在化学药不良反应报告的总数中,注射剂占比为66.7%;在中药不良反应报告总数中,注射剂占比为54.6%

从以上同类剂型的数据来看,中药注射剂的不良反应占比与化学药注射剂的不良反应占比并没有显著区别。但是,就中药整体而言,由于中药注射剂的不良反应报告占了中药总体不良反应报告的一半以上,因此,中药注射剂的不良反应也必须引起充分的重视。建议相关部门不能因噎废食,对中药注射剂一禁了之。应该找准问题所在,针对问题采取合理的措施。

六、加强中药注射剂合理使用

中药注射剂的不良反应不一定是大分子引起的。制备环节,中药注射剂多采用适当的沉淀或其他处理工艺以去除蛋白质、鞣质、树脂等大分子物质。同时,在中药注射剂生产环节企业普遍采用超滤技术以去除大分子物质。此外出厂前,质量检测部门还依据《中国药典》(2015版)方法进行大分子物质和其他相关物质检验。如果大分子物质检验呈现阳性结果,则产品不合格,不允许出厂。经过以上环节技术处理以及严格按照相关检验标准检验合格的产品,大分子物质残留能够得到较好控制,因此,大分子引起中药注射剂不良反应的可能性较低。

中药注射剂的不合理使用也可能带来不良反应,包括非必要性静脉用药、非对症用药以及联合用药等,此外,随意调快输液速度也会增加不良反应风险。因此,加强合理用药应该是防范中药注射剂不良反应的重要一环。

由于中药注射剂的成分相对复杂,并非所有成分的药理活性都完全明确,不能排除有个别成分在某些特殊情况下(如输液浓度过高、速度过快、超适应证、联合用药、病人为超敏体质等)可能引起不良反应。临床观察发现,中药注射剂不良反应尤其是严重不良反应多出现在基层医院,这可能与基层医院对中药注射剂适应证的把握不严、用药相对不规范有一定关系。

多年来,笔者所在团队就中药注射剂的超敏反应特点、产生原因及其机制进行了研究。虽然中药注射剂的超敏反应症状与I型变态反应类似,但是研究发现,多数中药注射剂的超敏反应并不是真正的I型变态反应,而主要是类过敏反应。类过敏反应与I型变态反应机制不同,后者是IgE抗体介导的反应,因此首次用药不会出现过敏症状,必须是再次用药才会出现临床症状,且一般认为I型变态反应与用药剂量无关。然而,动物实验发现,中药注射剂如果产生过敏样反应,往往在第一次注射就可产生,这一表现显然与I型过敏反应的发生过程不符,因此研究判断是类过敏反应。研究还发现,注射剂的类过敏反应与药物浓度、注射速度等有关。因此,在临床用药过程中,应避免使用较高的药物浓度(例如为了缩短输液时间而采用较少的稀释溶液)或随意加快滴注速度(例如有的患者希望快点输完而调快输液速度)。此外,有的患者属于过敏体质,容易对药物产生过敏,这类患者在使用中药注射剂时应该谨慎。

七、中药注射剂的使用也需辨证用药

无论是中医还是西医,都需要在仔细辨别疾病特点和患者全身状况的基础上,有针对性地确定治疗方案和选择药物,实际上是辨证论治,只不过中医与西医采用的方法和思路不同而已。

中药注射剂来源于中药单方或复方制剂,其效应取决于中药注射剂内在成分。中药注射剂在制备过程中一般采取适当的措施去除了蛋白质、鞣质、树脂等大分子物质以及主要杂质,但保留了主要的活性成分(尽管并不是所有保留在注射剂中的成分都是活性成分),中药注射剂仍然可体现出原方的主要药性,因此,在临床使用时需要辨证论治,应避免不合理使用。每一种中药注射剂均有其特定的功能主治或适应证范围,应该严格按照适应证范围使用,不可随意扩大适用范围。

总之,保障人民安全用药是制药企业和医药工作者的责任。从企业来说,应该加强基础研究,持续改进产品质量,建立更为完善的质量标准和风险防控技术体系,提升产品的安全性。作为广大群众,应当以科学理性的态度看待中药注射剂,不应盲目相信一些未经证实的伪科学传言。随着科学的发展和药监部门对中药注射剂监管的不断加强,中药注射剂的安全性将逐步提高。对于医务工作者而言,应当加强对中药注射剂的学习,了解其特性,掌握正确的用法用量和配伍禁忌,学会辩证、合理使用中药注射剂。

 

作者简介:梁爱华,博士,中国中医科学院药物安全首席研究员,中药注射剂安全性研究中心主任